Genética de la enfermedad de Parkinson en México


Genética de la enfermedad de Parkinson en México
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La enfermedad de Parkinson es uno de los trastornos neurodegenerativos más frecuentes. Afecta a 0.3% de la población general, 1% de los adultos mayores de 60 años y hasta 3% de adultos mayores de 80 años. En México, se calcula que hay más de 230,000 pacientes diagnosticados y más de 40,000 en búsqueda de atención médica, diagnóstico y tratamiento. De acuerdo con los registros publicados en 2015, por el Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática (INEGI), la enfermedad de Parkinson ha sido posicionada en el lugar 20 de las principales causas de muerte en personas mayores de 65 años y, particularmente, afecta más a los hombres.

La enfermedad de Parkinson presenta una serie de manifestaciones clínicas motoras y no motoras, las cuales tienen un impacto de forma variable en la calidad de vida de los pacientes afectados. Los síntomas motores pueden iniciar a cualquier edad, aunque su incidencia aumenta después de los 60 años, y es rara antes de los 30. Hasta ahora, no contamos con una prueba definitiva para realizar el diagnóstico de la enfermedad durante la vida del paciente y éste debe establecerse de acuerdo con una serie de criterios clínicos sobre los que tampoco hay un acuerdo unánime.

     Nuestro grupo ha contribuido, en los últimos años, con la búsqueda de criterios neurofisiológicos, genéticos y epigenéticos en la población mexicana. Aunque no se cuenta con un tratamiento neuroprotector, es una enfermedad para la que se dispone de diversas opciones farmacológicas y no farmacológicas. En la primera etapa terapéutica, la respuesta al tratamiento es muy positiva. Este periodo es conocido como “luna de miel”. Posteriormente, surgen complicaciones que requieren ajustes en el tratamiento, a las que llamamos fluctuaciones motoras; es decir, un acortamiento del tiempo y beneficio del tratamiento, así como discinesias —movimientos excesivos que aparecen durante el efecto del medicamento—. La enfermedad de Parkinson puede ocasionar una discapacidad notable al cabo de 10-15 años de evolución.
     Actualmente, el diagnóstico, la evaluación del estado clínico y la evolución de la enfermedad se basan en criterios clínicos que se sustentan en la aplicación de escalas de puntuación. Otra herramienta para el diagnóstico incluye la prueba que mide la respuesta positiva a la levodopa™ (uno de los fármacos más utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson). Sin embargo, uno de los retos es hacer el diagnóstico diferencial con otras enfermedades parecidas —al menos en el inicio— a la enfermedad de Parkinson, las cuales han sido agrupadas bajo el rubro de parkinsonismos. Por otra parte, los estudios de neuroimagen permiten descartar algunas causas de parkinsonismo; no obstante, los altos costos de estos estudios siguen siendo un problema para el sector salud y no están disponibles en la mayoría de nuestras instituciones. Además, es importante comentar que estas herramientas no permiten hacer un diagnóstico lo suficientemente específico y sensible.
     Cada vez es más evidente que la enfermedad de Parkinson es una entidad heterogénea. En la medida que ha mejorado nuestro conocimiento sobre ella, han surgido nuevos problemas. Hoy sabemos que hay una enfermedad pre-motora aún sin definir. La Sociedad de Trastornos del Movimiento reconoce tres estadios: enfermedad de Parkinson pre-clínica (para la cual se buscan marcadores bioquímicos o biológicos); enfermedad de Parkinson prodrómica que presenta síntomas y signos clínicos que anteceden a la enfermedad, como la incapacidad de percibir olores, estreñimiento y movimientos durante el sueño, entre otros; y enfermedad de Parkinson clínica (declarada cuando aparecen los trastornos motores, como el temblor de reposo, lentitud en el movimiento, rigidez muscular y trastornos tanto de la marcha como de la postura). 
     La enfermedad de Parkinson es idiopática —o de causa desconocida—, en la mayoría de los casos; sin embargo, cada vez reconocemos más formas genéticas, algunas de ellas con peculiaridades propias y que, seguramente, deberemos separar del concepto de enfermedad de Parkinson idiopática; sin embargo, las formas genéticas son indistinguibles de la enfermedad de Parkinson idiopática, aunque sabemos que el riesgo de padecer una forma más grave de la enfermedad de Parkinson es mayor. Tampoco sabemos cuál es el papel patogénico de estas mutaciones, ni siquiera su función en el desarrollo de la enfermedad. De acuerdo con nuestra experiencia —en el estudio de la enfermedad de Parkinson en México y los reportes en otras poblaciones—, estamos convencidos de que, en el futuro, las formas genéticas se clasificarán aparte de la forma idiopática.

Este padecimiento es, en su mayoría, de origen idiopático (de 75 a 90% de los casos), sin embargo, actualmente, algunos descubrimientos de la genética al respecto han sido muy importantes, al proporcionar información que, entre otras aportaciones, puede tener aplicación en el diagnóstico clínico. En 1902, William Richard Gowers observó la agregación familiar en algunos de los pacientes con enfermedad de Parkinson, pero fue hasta 1997 que se descubrió el primer gen mutado asociado a la enfermedad (SNCA o sinucleína; una proteína que se acumula en exceso). Hoy día, esta enfermedad se considera compleja y multifactorial. Clínicamente, los antecedentes familiares han permitido dividirla en idiopática y familiar. Del total de los casos identificados, entre 10% y 25% de los pacientes diagnosticados presenta un patrón de herencia familiar determinado, ya sea dominante o recesivo. Los casos en los cuales no se ha podido identificar una mutación o un patrón específico de herencia, son considerados idiopáticos; no obstante, sería inconveniente descartar la participación de factores genéticos.
     Diversos estudios hacen referencia a la importancia de los factores genéticos en la enfermedad de Parkinson de tipo familiar e idiopático, como es el caso de los genes PARK1, PARK2, PARK5, PARK6, PARK7 y PARK8. Hasta ahora, numerosos factores genéticos (y ambientales) han sido identificados; sin embargo, éstos han sido poco estudiados en la población mestiza mexicana.

 

A la fecha, más de 35 genes relacionados con la enfermedad de Parkinson han sido identificados. En ellos, una gran cantidad de variantes fueron descritas, incluyendo polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, por sus siglas en inglés); mientras que otros SNPs han sido identificados como factores de riesgo, y algunos más han sido descritos como factores de protección, debido a su posible relación con cambios en proteínas o con el patrón de expresión de genes involucrados en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad (para mayor información, ver figura 1 y tabla 1).
     Por ejemplo, se ha observado que algunos SNPs interfieren en la función mitocondrial y contribuyen al incremento del estrés oxidante, promoviendo la muerte celular. Otro ejemplo es el SNP rs6280 del gen DRD3 (trasportador de dopamina tipo 3), sobre el cual se ha sugerido que podría ser un factor de riesgo en poblaciones caucásicas.
     Respecto a los estudios genéticos, se ha demostrado ampliamente que la asociación genética observada en una población puede no presentarse en otra. Como puede verse en la tabla 1, algunos genes han mostrado ser un factor protector en poblaciones asiáticas, mientras que, en las caucásicas, este e-fecto protector no se ha observado.
     Considerando lo anterior y también que la población mexicana presenta diferencias genéticas muy particulares —al proceder de un mestizaje con orígenes ancestrales amerindios, europeos y, en menor proporción, africanos— es necesario investigar la influencia particular que tienen los polimorfismos en los pacientes mexicanos. Sin embargo, a la fecha son muy pocos los trabajos que han evaluado la posible asociación entre SNPs y la enfermedad de Parkinson en México. Lo anteriormente expuesto muestra la necesidad de continuar realizando este tipo de estudios en nuestra población.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo altamente in-capacitante; una enfermedad compleja y multifactorial en la que numerosos elementos ambientales y genéticos se han implicado (figura 1 y tabla 1). En el contexto mundial, durante los últimos años, el concepto sobre las bases etiológicas de la enfermedad ha cambiado, lo cual ha sido impulsado, en gran parte, por la genética. Aportaciones que incluyen el reconocimiento de factores genéticos de riesgo, la identificación de patrones diferenciales de expresión génica y la tipificación de posibles biomarcadores en los pacientes, han sido el foco de atención, sobre todo en los últimos 30 años. Estas aportaciones, además de ampliar el conocimiento sobre este trastorno, también pueden tener un importante potencial en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad.
     En nuestro país, la enfermedad de Parkinson afecta a más de 230,000 personas y se estima que tendrá un importante crecimiento tanto en incidencia como en prevalencia, durante los próximos años. Por ello se vuelve fundamental incrementar el número de investigaciones encaminadas a la identificación de variantes genéticas y bioquímicas involucradas en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad en la población mexicana. Sin embargo, las principales dificultades en la identificación de factores de riesgo ha sido la discordancia de los resultados entre los grupos poblacionales, lo que puede deberse a los diferentes orígenes de las distintas poblaciones, por lo que mutaciones, procesos de migración y presiones selectivas pueden tener diferentes repercusiones en la presencia y frecuencia de las variaciones genéticas. Como se ha comentado, la población mexicana actual deriva de un mestizaje (de orígenes amerindios, europeos-españoles y africanos) distinto al de otras poblaciones, por lo que es necesario investigar la influencia particular de los factores de susceptibilidad descritos. 
     Por ahora, resulta prioritario replicar los resultados e investigar las consecuencias funcionales de los cambios asociados. De igual forma, deberemos identificar nuevas variantes genéticas. Es por ello que nuestro trabajo representa un paso adelante en la tipificación de factores de riesgo en nuestra población. Lo que, además de ampliar el conocimiento de los mecanismos de daño involucrados en el origen y desarrollo de esta enfermedad (figura 1), permitiría implementar, en un futuro, la elaboración de herramientas pronósticas, de diagnóstico e, incluso, terapéuticas para nuestra población afectada por este padecimiento.

Elizabeth Romero Gutiérrez

Es Bióloga, Maestra en Ciencias Bioquímicas y candidata al grado de Doctor por el Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas de la UNAM. Su proyecto doctoral es “Identificación de variantes genéticas y bioquímicas en la enfermedad de Parkinson”.

Óscar Arias Carrión

Es Médico por la Universidad Autónoma Benito Juárez de Oaxaca y Doctor en Ciencias por la Universidad Nacional Autónoma de México. Realizó un Fellowship por siete años
en la Universidad de Philipps y en la Universidad Técnica de Múnich, ambas en Alemania, donde se especializó en Trastornos del movimiento y el sueño. Ha publicado más de 200 artículos científicos en revistas arbitradas. Es miembro del SNI (III). Actualmente, es Jefe de la Unidad de Trastornos del Movimiento y Sueño (TMS), en el Hospital General Dr. Manuel Gea González.

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